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4 Tetram- und Tetronsäuren als β-Sekretase-Inhibitoren

4 Tetram- und Tetronsäuren als β-Sekretase-

Inhibitoren

4.1 Einleitung

Die Inhibition der β-Sekretase (BACE1), ein aus der Aspartylproteasefamilie

stammenden Enzym, gilt als vielversprechende Möglichkeit zur Behandlung der

Alzheimerschen Krankheit (siehe Kapitel 1.5.2.1). BACE1 übernimmt eine wichtige

Rolle bei der Bildung der Aβ-Plaques. Diese sind nach der Amyloid-Kaskaden-

Theorie von entscheidender Bedeutung für die Entstehung der

Krankheitssymptome.

[13,42]

In verschiedenen Studien konnte eine direkte Verbindung

zwischen erhöhter BACE1-Aktivität und Aβ-Aggregation nachgewiesen

werden.

[73,74,213]

Außerdem sind die Aspartylproteasen eine sehr gut untersuchte

Enzymklasse, bei der bislang eine Reihe von Wirkstoffen erfolgreich entwickelt

werden konnte.

[55]

Kurzum, die β-Sekretase scheint ein ideales target für eine

Wirkstoffentwicklung zur Behandlung der Alzheimerschen Krankheit zu sein.

Bis heute konnten eine Vielzahl von BACE1-Inhibitoren synthetisiert werden.

[80]

Die

meisten dieser Verbindungen haben peptidischen Charakter und eignen sich deshalb

nur bedingt als Kandidaten für klinische Studien, da sie neben einer schlechten

oralen Bioverfügbarkeit nur geringe Chancen besitzen, die Blut-Hirn-Schranke zu

überwinden. Neue nicht-peptidische BACE1-Leitstrukturen sind deshalb von großem

Interesse.

Vorteilhaft für die Alzheimerwirkstoffentwicklung sind Erkenntnisse, die über die sehr

gut untersuchte HIV-1-Aspartylprotease gewonnen werden konnten. Die

Strukturaufklärung von Tipranavir (20, Abb. 4.1), einem kompetitiven Inhibitor der

HIV-1-Aspartylprotease, der sich momentan in Phase III der klinischen Studien

befindet, hat z.B. gezeigt, dass die Enolform des Hydroxypyrons ähnlich den

Übergangszustand-Isosteren (Abb. 1.11) mit den katalytisch wirksamen

Asparaginsäuren interagiert.

[214]

Acylierte Tetron- oder Tetramsäuren wiederum sind

der Tipranavir-Struktur sehr ähnlich und wurden ebenfalls auf ihre Wirksamkeit als

HIV-1-Protease-Inhibitoren untersucht.

[215,216]

Die kompakte Struktur der Tetron- und

Tetramsäuren scheint allerdings besser für die geometrischen Ansprüche von

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