Sharp R-120DW Instrukcja Użytkownika Strona 103
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5 Design von Presenilin1-Inhibitoren durch Asparaginsäureaktivierung
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5 Design von Presenilin1-Inhibitoren durch
Asparaginsäureaktivierung
5.1 Einleitung
„Alzheimer’s disease (AD) is a devastating illness that robs humans of their ability to
remember, to think and to understand, all the things we cherish most about being
human” (P. F. Chapman).
Der zu beobachtende Verlust von Neuronen in der AD wird stets von der Entstehung
Amyloider Plaques begleitet. Diese wiederum sind Folge einer erhöhten Bildung des
neurotoxischen Amyloid-β-Peptids (Aβ) durch die Prozessierung von BACE1 und des
γ-Sekretase-Quartetts. Ein detailliertes Verständnis der Aβ-Bildung, der
anschließenden Aggregation zu den Amyloiden Plaques und der Konsequenzen, die
diese Ablagerungen für den Krankheitsverlauf haben, sind deshalb für die
Entwicklung neuer Therapiemöglichkeiten von größtem Interesse.
[239-241]
Seit einigen Jahren ist bekannt, dass die beiden homologen Preseniline PS1 und
PS2 von besonderer Bedeutung für die Aktivität der γ-Sekretase sind. Dies wurde
evident, nachdem ein genetischer Zusammenhang zwischen den Presenilinen und
familiärer Formen der AD identifiziert werden konnte.
[242]
De Strooper et al. zeigten in
PS1 knockout Experimenten außerdem, dass eine Aβ-Bildung reduziert wird.
[243]
Bei
einer zusätzlichen Ausschaltung des zweiten Presenilin Gens (PS2) wurde sogar
keinerlei Aβ-Entstehung beobachtet.
[244, 245]
Die Identifizierung zweier für die Funktion des Enzyms bedeutender
Asparaginsäuren innerhalb der transmembranen Domäne (TMD) 6 und 8 deutet
darauf hin, dass die Preseniline das katalytisch wirksame Zentrum des γ-Sekretase-
Quartetts bilden.
[87]
Im Gegensatz zu BACE1 und allen anderen konventionellen Aspartylproteasen fehlt
den Presenilinen allerdings die D(T/S)G(T/S) typische Anordnung des aktiven
Zentrums. Stattdessen besitzen sie ein GxGD-Motiv in unmittelbarer Nähe zur
Asparaginsäure auf der TMD 8.
[246,247]
Das Vorhandensein dieses Strukturelements
bei anderen transmembranen Enzymen (Type-4 Prepilin Peptidasen, Signal Peptide
- Danksagung 3
- Inhaltsverzeichnis 5
- 11 EXPERIMENTELLER TEIL 163 8
- 12 LITERATURVERZEICHNIS 294 14
- Abbildungsverzeichnis 15
- Verzeichnis der Schemata 18
- Verzeichnis der Tabellen 19
- Abkürzungen und Akronyme 20
- Verzeichnis der Aminosäuren 23
- 1.3 Risikofaktoren 29
- 1.5.1 Der APP-Metabolismus 33
- 1.5.2 Aspartylproteasen 37
- 1-Aktivität (IC 45
- 1. Es konnten keinerlei 45
- [119,120] 52
- [130-132] 54
- [133-137] 54
- [139,140] 54
- [141-143] 54
- [136,137] 55
- Reduzierende Bedingungen 56
- Oxidierende Bedingungen 56
- [146,147] 57
- Superoxid↑ 63
- [180,181] 64
- 2 Wirkstoffdesign 65
- [186,187] 69
- [189,190] 69
- [194,195] 71
- [196,197] 72
- 2.4 Pharmakokinetik 74
- [209,210] 75
- Inhibitoren 80
- [224-229] 84
- [228,230] 84
- [233-235] 91
- Akzeptor 96
- Emission 97
- Anregung 97
- 1 bilden. Für 101
- 1. Zur Verfügung 102
- Asparaginsäureaktivierung 103
- Terminus 107
- 5.3 Synthese 108
- Sekretase-Inhibitors 115
- 6.2 Syntheseplan 116
- 6.3 Synthese 118
- 7.1 Einleitung 120
- 7.3 Synthese 122
- 7.4 Biologische Aktivität 124
- Aβ-Gehalt [%] 125
- (% control ± SD) 126
- = cell death 127
- Gehalt [%] 128
- 200-203 geschehen ist 130
- 8.1 Einleitung 131
- Screening mit CATALYST 132
- Screening 134
- 8.3 Algorithmen in CATALYST 136
- Poling-Funktion genannt 140
- 5.3)MAlog()Alog( > 143
- 1. Generation der 144
- 5.3)MAlog()Alog( >− 146
- -feature 148
- 9.1 Einleitung 155
- 235), bei denen in ersten 156
- 256 ins Auge gefasst. Sie 156
- 9.3 Synthese 159
- Ausbeuten 160
- 370 (Schema 169
- 9.4 Biologische Aktivität 173
- 10 Zusammenfassung 182
- 10.3 γ-Sekretase-Inhibitoren 184
- 10.4 Inhibition von GSK3β 185
- 10.5 Tau-Inhibitoren 186
- 11 Experimenteller Teil 187
- Bromacetamide 86-89 189
- N HCl-Lsg 190
- Tetramsäuren 43-85 196
- Tetronsäuren 95-100 223
- N HCl-Lsg. (3 x 30 237
- 11.9 Synthese von DAPT (13) 243
- Derivate 149-153 245
- N HCl-Lsg. (3 x 30 mL), 0.1N 246
- DAPT-Derivats 152 250
- N HCl-Lsg. (3 x 10 mL) 253
- N HCl-Lsg. (3 x 20 253
- 200-203 255
- 346/347 297
- 12 Literaturverzeichnis 318
- Lebenslauf 329
- Veröffentlichungen 331
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