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1 Alzheimersche Krankheit

1.5 Molekulare Grundlagen der Alzheimerschen Krankheit

Charakteristisch für die Alzheimer-Demenz (AD) sind neben dem Verlust von

Synapsen und dem Absterben von Neuronen zwei proteinhaltige Ablagerungen: die

Amyloid-Aggregate und die Neurofibrillären Bündel. Beide bilden auch heute noch

die Grundlage für die endgültige post-mortem Diagnose der Krankheit.

[38]

1.5.1 Der APP-Metabolismus

Die Amyloid-Plaques sind ausschließlich im extrazellulären Raum des Gehirns sowie

im cerebralen Blutgefäßsystem nachweisbar.

[39]

Sie bestehen aus ca. 8-10 nm

großen Amyloid-Fibrillen, d.h. aus Polymeren des Amyloid-β-Peptides (Aβ).

Mikroskopisch können zwei Subklassen von Plaques unterschieden werden: die

neuritischen und die diffusen Plaques. Die neuritischen Plaques sind durch einen

dichten Amyloidkern, der von „dystrophen Neuriten“

[40]

sowie aktivierten

Mikrogliazellen und Astrocyten umgeben ist, gekennzeichnet.

[41]

Die kompakten

neuritischen Amyloid-Plaques sind spezifisch für die AD, während die diffusen

Plaques auch in Gehirnen nicht dementer, alter Menschen nachweisbar sind.

[42]

Obwohl der direkte Zusammenhang zwischen den Amyloid-Plaques, der Pathologie

der AD und der neuronalen Degeneration im Zentralnervensystem bisher nicht

definitiv geklärt werden konnte, nimmt die Bildung der Plaques nach der „Amyloid-

Kaskaden-Hypothese“ (Abb. 1.3) eine Schlüsselposition in der Entstehung der AD

ein.

[42]

Entscheidend für diese Amyloid-Hypothese ist die abnormale post-translationale

Proteolyse des APPs, die zur Bildung von Aβ führt. Aβ bildet zunächst lösliche

Oligomere, die in den synaptischen Spalt gelangen können, wo sie die Reizleitung

der Nervenzellen auf noch ungeklärte Art stören. Aβ-Oligomere bilden außerdem

unlösliche Amyloid-Fibrillen, die zu sphärisch anspruchsvollen Amyloid-Plaques

anwachsen, welche für die Dysfunktion der Dendriten und Axone in Gehirnen von

Alzheimererkrankten verantwortlich gemacht werden.

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