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9 Synthese von Tau-Aggregations- und Depolymerisations-Inhibitoren

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Abbildung 9.11. Beispiel für eine graphische Auswertung der Tau-Aggregations- und Tau-

Depolymerisations-Inhibition.

In Tabelle 9.1 sind die IC

-Werte der Hemmung der Tau-Aggregation bzw. die DC

Werte, zur Aktivität Tau-Aggregate wieder aufzulösen, zusammengefasst. In einigen

Fällen konnte dabei die Aktivität gegenüber der Leitsubstanz

235 (IC

= 12 µM, DC

>200 µM) um den Faktor 10 (IC

) bzw. um den Faktor 2000 (DC

) gesteigert

werden.

Viele der synthetisierten Verbindungen liegen in einem ähnlichen Aktivitätsfenster,

wobei auffällt, dass gewisse Substituenten die Aktivität positiv beeinflussen. Unterteilt

man das Grundgerüst in eine linke und eine rechte Seite (Abb. 9.12), so kann man

feststellen, dass die Verbindungen mit den höchsten Aktivitäten bevorzugt

Wasserstoffbrücken-Akzeptoren auf der rechten Seite (Nitro, Pyrrolidin) tragen. Das

Substitutionsmuster der linken Seite sieht dagegen etwas uneinheitlicher aus.

Verbindungen mit einem Pyridinring (

294-298), also einer weiteren

Interaktionsmöglichkeit über eine Wasserstoffbrückenbindung, zeigen durchweg sehr

hohe Aktivitäten und scheinen auf den ersten Blick sinnvolle Substanzen für eine

Weiterentwicklung zu sein. Verbindungen mit einer Biphenylgruppe auf der linken

Seite besitzen ähnlich gute Aktivitäten, allerdings nur, wenn die rechte Seite das

Konzentration (µM)

-4

-3

-2

-1

100

297 Inhibition, IC

= 1.97 µM

297 Depolymerisation, DC

= 1.38 µM

Aggregation [%]

1 2 ... 170 171 172 173 174 175 176 177 178 179 180 ... 332 333

Brak uwag

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