Sharp R-120DW Instrukcja Użytkownika Strona 39

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1 Alzheimersche Krankheit
15
S
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, S
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, S
1
, S
1
’, S
2
’, S
3
’) in Wechselwirkung treten können.
[55]
Viele der Proteasen
binden ihre Substrate bzw. Inhibitoren als gestreckte- bzw. als β-Faltblatt Strukturen,
so dass das meist peptidische Rückgrat linear aufgezeichnet wird und an diesem die
jeweiligen Bindungsbereiche markiert werden (Abb. 1.6).
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3
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"Scissile
Bond"
Abbildung 1.6. Standardnomenklatur für Substratreste und entsprechende Enzymbindungsstellen.
Die natürlichen Substrate der Aspartylproteasen werden im aktiven Zentrum über
einen Säure-Base-Mechanismus hydrolisiert (Abb. 1.7).
N
H
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N
N
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2
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R
(a)
(b) (c)
Abbildung 1.7. Säure-Base-Mechanismus der Hydrolyse von Peptiden durch Aspartylproteasen.
Dabei wird die zu spaltende Bindung (scissile bond) nukleophil von einem Wassermolekül angegriffen,
welches seinerseits durch einen deprotonierten Asparaginsäurerest aktiviert wird (a). Die protonierte
Asparaginsäure wiederum überträgt ein Proton auf den Stickstoff der Amid-Bindung und generiert auf
diese Weise einen zwitterionischen Übergangszustand (b), welcher zerfällt und die gespaltenen
Produkte freisetzt (c).
Die meisten der bis heute entwickelten Aspartylprotease-Inhibitoren stehen über
nicht-kovalente Bindungen (z.B. Wasserstoffbrückenbindung, van-der-Waals
Bindung) mit dem Enzym in Wechselwirkung. Es handelt sich dabei folglich um
reversible Inhibitoren, deren Effektivität von der Affinität zum Enzym abhängt. Ein
Ansatz der bei der Entwicklung solcher Inhibitoren erfolgreich angewendet wird, ist
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