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1 Alzheimersche Krankheit

Nervensignale schnell zum Gehirn weitergeleitet werden. Wird das BACE1-Gen

blockiert, bildet sich diese Myelinschicht um die Nervenfortsätze nur unvollständig

aus.

Durch eine Gen-Datenbanksuche konnte BACE2 als Homolog von BACE1

identifiziert werden. Auf Proteinebene zeigt BACE2 zu BACE1 eine 64%ige

Übereinstimmung und die AS im Bereich der aktiven Aspartate sind

hochkonserviert.

[60,70]

BACE2 erkennt ebenfalls die „β-site“ von APP, spaltet das

Protein aber an den α-Sekretase-Stellen von Phe

und Phe

, welche zu keiner

vermehrten Bildung von Aβ-Ablagerungen führen. Außerdem zeigen Experimente mit

einer Überexpression von BACE

2 keine erhöhten Werte einer Aβ-Produktion.

[71]

Während Kristallstrukturen von löslichem BACE der Ektodomäne mit hochpotenten

Inhibitoren eine Monomerstruktur mit großer Ähnlichkeit zu anderen

Aspartylproteasen zeigen, konnte kürzlich nachgewiesen werden, dass BACE1

verankert in der Membran, wahrscheinlich als Dimer auftritt.

[72]

Solange die

Ektodomäne an die Zellmembran gebunden bleibt, kommt es zu einer Dimerisierung,

wobei die cytoplasmatische Domäne und der Transmembranbreich dabei keine Rolle

spielen.

Abbildung 1.9. Schematische Darstellung von BACE. Hervorgehoben sind die aktiven Aspartate an

Position 93 und 289. Die intramolekular verbundenen Cysteine sind durch schematische

Disulfidbrücken dargestellt (Cys

216

/Cys

420

, Cys

278

/Cys

443

, Cys

330

/Cys

380

). SP: Signalpeptid, (AS 1-21);

PP: Propeptid (AS 21-46); PM: Plasmamembran.

1.5.2.1.1 β-Sekretase-Inhibitoren

Evidenz für die Bedeutung von BACE

1 als potentielles Ziel einer Wirkstoffentwicklung

für die Alzheimersche Krankheit liefern Studien an transgenen Tiermodellen. Mäuse

mit Deletion des BACE-Gens sind nicht in der Lage Aβ zu generieren, weder mit

endogenem noch mit transgenem APP.

[73,74]

Erstaunlicherweise zeigen Tiere aus

RXXR

DTGS

289

DSGT

1 2 ... 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 ... 332 333

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